อย่าไว้ใจทาง อย่าวางใจยา

วรากรณ์ สามโกเศศ

สุภาษิต “สิบปากว่าไม่เท่าตาเห็น” เป็นจริงและดูจะเป็นจริงยิ่งขึ้นเมื่อสิ่งที่น่านับถือเป็นคน “ว่า” แต่ถ้า “ว่า” ผิดในเรื่องคอขาดบาดตายมีผลต่อชีวิตของมนุษย์แล้ว เราก็สมควรตรึกตรองและเชื่ออะไรต่ออะไรน้อยลงสักหน่อย สิ่งที่กำลังพูดถึงนี้คือความไม่น่าเชื่อถือของยาบางตัวที่ใช้ผลการทดลองเป็นตัวตัดสินให้ผู้คนใช้

ขณะนี้เรียกได้ว่าโลกวิทยาศาสตร์กำลังประสบกับสิ่งที่เรียกว่า “Replication Crisis” กล่าวคือ เมื่อทำการทดลองเหมือนกับที่บทความซึ่งตีพิมพ์ในวารสารมีชื่อหลายชิ้นระบุแล้ว แต่ปรากฏว่าผลออกมาไม่เหมือนกัน จะเป็นความตั้งใจ “มั่ว” แต่แรกหรือไม่ก็ตาม แต่มีความสำคัญมากเพราะในหลายกรณีเป็นเรื่องของความเป็นความตาย โดยเฉพาะในเรื่องยา

กรณีของ Study 329 ซึ่งทำการทดลองยาชื่อ Paxil รักษาอาการซึมเศร้า เป็นที่รู้จักกันดีในแวดวงวิทยาศาสตร์การแพทย์ บริษัท Glaxo Smith Kling (GSK) เป็นผู้ผลิตและได้รับอนุญาตให้วางตลาดในปี 1992 ยานี้ทำเงินมหาศาลให้บริษัทผู้ผลิต ในต้นทศวรรษของปี 2000 ยานี้ทำเงินให้ปีละ 2 พันล้านเหรียญสหรัฐ ผู้ใช้ยานี้คือเด็กและวัยรุ่นนับล้านล้านคนทั่วโลก เหตุผลที่ได้วางตลาดก็เพราะผลจากการศึกษาของ Study 329 พิสูจน์ว่ายานี้ได้ผล

ในปี 2003 ทางการอังกฤษเกิดความสงสัยในประสิทธิภาพของ Paxil จึงย้อนกลับไปดูวิธีการศึกษาของ Study 329 อย่างละเอียดและพบสิ่งที่ไม่คาดคิด กล่าวคือ การศึกษานั้นใช้เล่ห์กลอย่างจงใจจนมีผลออกมาว่าเป็นยาที่ให้ผลในการลดอาการซึมเศร้า

ในปี 2012 ทางการอเมริกาปรับบริษัทนี้เป็นเงินสูงสุดในประวัติศาสตร์ของการทำผิดกฎเกณฑ์ของอุตสาหกรรมยา คือ 3,000 ล้านเหรียญสหรัฐ จากการที่ GSK ใช้วิธีการ “พิเศษ” ในการศึกษาและรายงานการได้ผลของยาหลายชนิด ซึ่งในจำนวนนี้มี Paxil รวมอยู่ด้วย

ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา Study 329 จึงกลายเป็นกรณีคลาสสิกที่ผู้คนเล่าขานกันถึงงานวิชาการที่ใช้วิธีที่เรียกว่า “outcome switching” ซึ่งเป็นกระบวนการศึกษาวิจัยเพื่อหาคำตอบสำหรับคำถามที่ตั้งไว้ แต่ระหว่างการศึกษามีการเปลี่ยนแปลงวิธีการเพื่อให้ได้คำตอบดังที่ต้องการ

ในกรณีของ Paxil นั้น จากการทบทวนการศึกษาพบว่าใช้ “outcome switching” ชัดเจน กล่าวคือในตอนแรกต้องการทดลองว่ายานี้มีผลอย่างไรต่อ 8 ตัวแปรซึ่งร่วมกันอธิบายการลดอาการซึมเศร้า เช่น ถามคนที่ทดลองกินยานี้ว่าทำให้อยากคุยกับคนอื่นมากขึ้นเพียงใด อยากบริโภคอาหารมากขึ้น ฯลฯ แต่เมื่อผลการทดลองออกมาว่า Paxil ไม่มีอะไรดีกว่ากินแป้งธรรมดาๆ ผู้วิจัยก็เพิ่มเติมตัวแปรเข้าไปใหม่อีก 19 ตัว ซึ่งพอจะเป็นตัวชี้วัดการได้ผลของยา แต่ผลปรากฏว่าเพียง 4 ตัวแปรเท่านั้นที่พอเกิดผลบ้าง ผู้ศึกษาจึงใช้ 4 ตัวแปรนั้นมาสรุปว่าเป็นผล โดยนำเสนอราวกับว่า 4 ตัวนี้มีความสำคัญมากเสียเหลือเกินจนได้คำตอบว่า Paxil มีผลดีต่ออาการซึมเศร้า

เมื่อทางการลองทบทวนยาหลายตัวเข้าก็พบ “outcome switching” อยู่เกลื่อนกลาด ซึ่งบางครั้งเป็นไปอย่างมีเหตุผล เช่น ผู้ทดลองยาไม่อาจตอบแบบสอบถามยาวๆ ได้ดังตั้งใจ แต่เดิมก็ต้องใช้ตัวแปรอื่นมาแทน เช่น ระดับความดันโลหิต แต่ปัญหาที่อาจเกิดขึ้นก็คือผู้ศึกษาจะหาตัวแปรมาใช้ใหม่มากขึ้นเรื่อยๆ อย่างแตกต่างไปจากที่ได้ออกแบบไว้แต่แรกจนได้คำตอบที่ต้องการคือ ยานี้ได้ผลดีในที่สุด [เมื่อทั้งหมดเป็นไปอย่างต้องการได้คำตอบตามที่ตั้งไว้ดังนั้นอะไรที่พอมีสหสัมพันธ์ (correlation) กับการใช้ยาก็เอามาขยายให้ความสำคัญ]

ที่มาภาพ : http://www.economist.com/news/science-and-technology/21695381-too-many-medical-trials-move-their-goalposts-halfway-through-new-initiative
ที่มาภาพ : http://www.economist.com/news/science-and-technology/21695381-too-many-medical-trials-move-their-goalposts-halfway-through-new-initiative

ทีมนักวิจัยกลุ่มหนึ่งจากมหาวิทยาลัย Oxford ที่ Center for Evidence-Based Medicine ตั้งโครงการชื่อ COMPARE ขึ้นเพื่อทำอะไรสักอย่างกับความน่ากลัวนี้ (Paxil บ่อยครั้งนอกจากจะไม่ช่วยลดอาการซึมเศร้าแล้วยังนำไปสู่การฆ่าตัวตายอีกด้วย)

บางคนอาจสงสัยว่า ทางการของประเทศพัฒนาแล้วไม่มีการควบคุมดูแลบริษัทยาให้มีการศึกษาทดลองที่ไม่ “มั่ว” และผู้ศึกษาไม่ต้องลงนามยืนยันผลการทดลองพร้อมกับอธิบายรายละเอียดการทดลองหรือ คำตอบก็คือ มีหมด เพียงแต่การบังคับใช้กฎหมายนั้นหย่อนยานในยุคปลายทศวรรษ 1990 และถึงแม้จะตื่นตัวขึ้นในตอนนี้แต่ยาเหล่านั้นก็ขายมาแล้วหลายปีและมีจำนวนมากมาย

บทความที่ศึกษาเรื่องความ “มั่ว” นี้ตีพิมพ์ในปี 2015 (วารสาร BMC Medicine) ระบุว่าร้อยละ 31 ของการทดลองเพื่ออนุญาตให้ใช้ยาไม่เป็นไปตามกระบวนการวิจัยที่วางแผนไว้แต่แรก บทความอีกชิ้นหนึ่งที่ตีพิมพ์ในปี 2015 ในวารสาร PLOS ONE ระบุว่าจาก 137 การทดลองดังว่าร้อยละ 18 ได้เปลี่ยนแปลงวิธีการศึกษาเมื่อผ่านการวิจัยมาแล้วครึ่งหนึ่ง และร้อยละ 64 เปลี่ยนแปลงเช่นกันโดยใช้ตัวแปรอื่นๆ ที่สำคัญน้อยกว่ามาเพิ่มเติม (กรณี outcome switching)

สำหรับ COMPARE นั้นใช้วิธีตรวจสอบวิธีการศึกษาและผลการทดลองดังที่ระบุไว้ในบทความซึ่งตีพิมพ์ใน 5 วารสารการแพทย์ชั้นนำของโลก (The New England Journal of Medicine/The Journal of the American Medical Association/ The Lancet/Annals of Internal Medicine และ The BMJ โดยพบว่ามีอยู่เพียง 9 การทดลองเท่านั้นที่สมบูรณ์แบบ กล่าวคือ ทำทุกอย่างตามที่ได้ออกแบบไว้แต่แรก และถ้าเปลี่ยนแปลงก็จะบอกเหตุผลอย่างชัดเจน 58 การทดลองมีข้อบกพร่อง และจากจำนวนการทดลองทั้งหมดนี้ก่อให้เกิด 300 outcomes (ผลที่เกิดขึ้น) ซึ่งควรจะได้มีการรายงานไว้ ในขณะที่อีก 357 outcomes ถูกนำมาใส่เพิ่มเติมโดยมิได้ระบุไว้ในเอกสารแต่แรกที่ระบุว่าการทดลองตั้งใจจะทำอะไร ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นที่ชัดเจนว่ามี outcome switching เกิดขึ้นอย่างกว้างขวาง

ผลที่ออกมานี้ก่อให้เกิดปฏิกิริยาจากบรรณาธิการวารสารเหล่านี้ราวแผ่นดินไหว เพราะการจะได้ตีพิมพ์ในวารสารเหล่านี้ต้องมีการกลั่นกรองอย่างเข้มข้น มีผู้เชี่ยวชาญอ่านวิเคราะห์จนแน่ใจว่าสมบูรณ์แบบและน่าเชื่อถือได้จึงได้รับการตีพิมพ์ แต่จู่ๆ มีคนกลุ่มหนึ่งมาบอกว่างานที่ทำนั้นยังใช้ไม่ได้ พูดง่ายๆ ก็คือมีดีกรี “ความมั่ว” อยู่มากในวารสารที่เชื่อกันว่าเป็นชั้นยอดของโลก

หัวหน้าทีม COMPARE ส่งจดหมายระบุความบกพร่องออกไปถึงวารสารเหล่านี้รวม 58 ฉบับ มีวารสารที่เอาจดหมายไปตีพิมพ์บอกผู้อ่านต่อเพียง 7 ฉบับ บางฉบับก็ถูกด่ากลับมา สิ่งที่ทีมนี้ต้องการก็คือให้ระวังเรื่อง outcome switching ให้มากๆ ทั้งๆ ที่ทุกวารสารต่างมีแนวปฏิบัติในเรื่องนี้อยู่แล้ว

Dr.Ben Goldacre แพทย์และนักระบาดวิทยาหัวหน้าโครงการบอกกำลังจะเขียนบทความวิเคราะห์งานศึกษาและจดหมายที่ตอบกลับมา ทั้งหมดนี้เพื่อกระตุ้นให้เกิดการตื่นตัวในแวดวงวิชาการให้ระวังเรื่อง “ความมั่ว” (ผู้เขียนพูดแทน) อย่างไรก็ดี Dr.Goldacre ไม่ได้บอกว่าจะมีวารสารฉบับใดรับที่จะตีพิมพ์บทความของตน

เมื่อผู้เขียนพบบทความเกี่ยวกับเรื่อง outcome switching นี้ในการทดลองความได้ผลของยาในนิตยสาร The Economistเมื่อไม่นานมานี้ก็รู้สึกว่าต้องนำมาเผยแพร่ต่อ เพราะผู้คนทั้งโลกมักเชื่อว่าทางการหลายประเทศได้ตรวจตราดีแล้ว ส่วนคนที่มีความรู้ดีก็เชื่อเพราะเคยอ่านบทความตีพิมพ์ยืนยันการได้ผลของยาในวารสารชั้นนำของโลกแล้ว ดังนั้น มันต้องเป็นยาที่ได้เรื่องแน่นอน แต่ความจริงก็คือ เบื้องหลังการถ่ายทำนั้นน่าหวาดหวั่นมากๆ เพราะบริษัทยามีแขนที่ยาวและแข็งแกร่งมากมายาวนาน

บทเรียนจากเรื่องนี้ก็คือ อย่าได้ไว้ใจอะไรง่ายๆ ที่เกี่ยวกับธุรกรรมอันนำมาซึ่งกำไรมหาศาล เพราะมันมักมีอะไรที่ยอกย้อนมากกว่าที่ตาเปล่ามองเห็นเสมอ

หมายเหตุ: ตีพิมพ์ครั้งแรก คอลัมน์ “อาหารสมอง” กรุงเทพธุรกิจ ฉบับวันอังคารที่ 5 เม.ย. 2559